Počítačové simulace pomohly vědcům pochopit, jak farmaceuticky účinné látky procházejí buněčnými membránami. Tyto poznatky lze nyní využít k efektivnějšímu objevování nových kandidátů na léčiva, jak uvádí univerzita ETH Zürich na svém webu.
Je potřeba nových léků. Například mnohá antibiotika, která používáme již dlouhou dobu, jsou stále méně účinná. Chemici a farmaceutičtí vědci horečně hledají nové účinné látky, zejména takové, které pronikají buněčnými membránami.
Ty jediné mohou pacienti užívat perorálně ve formě tablet nebo sirupu. Pouze tyto účinné látky procházejí střevní stěnou v tenkém střevě a dostávají se do krevního oběhu, aby se dostaly do postižené oblasti v těle. U účinných látek, které nemohou proniknout buněčnou membránou, nemají lékaři jinou možnost než je aplikovat přímo do krevního oběhu.
Velké molekuly s potenciálem
Proto se vědci snaží pochopit, které molekuly mohou pronikat buněčnými membránami a jak přesně to dělají. U jedné důležité a slibné třídy látek, cyklických peptidů, nyní chemici z ETH Curych rozluštili další podrobnosti příslušného mechanismu.
„Čím více toho o tomto mechanismu a vlastnostech, které musí molekula mít, víme, tím dříve a efektivněji to mohou vědci zohlednit při vývoji nových léčiv,“ říká Sereina Rinikerová, profesorka na katedře chemie a aplikovaných biologických věd. Právě ona vedla studii, která byla nyní publikována v časopise Journal of Medicinal Chemistry.
Cyklické peptidy jsou molekuly ve tvaru prstence, které jsou mnohem větší než malé molekuly, jež tvoří většinu dnešních léčiv. V některých oblastech použití však chemici a farmaceutičtí vědci narážejí na limity malých molekul, a proto se obracejí k větším molekulám, jako jsou cyklické peptidy.
Do této třídy látek patří mnoho farmaceuticky účinných přírodních látek, například cyklosporin, imunosupresivum používané po desetiletí po transplantacích orgánů, a mnoho antibiotik.
Možné pouze pomocí počítačového modelování
Pomocí počítačového modelování a velkého výkonu superpočítače se Rinikerové a jejím kolegům podařilo objasnit, jak cyklické peptidy podobné cyklosporinu procházejí membránou. „Pouze modelování nám umožňuje tak detailní vhled s vysokým rozlišením, protože neexistují experimenty, které by nám umožnily pozorovat přechod jednotlivé molekuly přes membránu,“ říká Rinikerová.
K pochopení mechanismu je třeba znát strukturu cyklických peptidů – skládají se z centrální kruhové struktury, na kterou jsou připojeny postranní řetězce. Molekuly jsou pružné a mohou dynamicky měnit svou strukturu, aby se přizpůsobily prostředí.
Tanec přes buněčnou membránu
Simulace podrobně odhalují, jak cyklický peptid proniká membránou. Nejprve se molekula ukotví na povrchu membrány a pak do ní pronikne kolmo. Poté při průchodu změní svůj trojrozměrný tvar a jednou se otočí kolem své podélné osy, než dosáhne druhé strany membrány, kde ji opět opustí.
Tyto změny tvaru souvisejí s různými prostředími, která molekula při průchodu membránou zažívá. Tělo se skládá převážně z vody. Uvnitř i vně buněk se biochemické molekuly nacházejí převážně ve vodném roztoku.
Buněčné membrány jsou naproti tomu tvořeny mastnými kyselinami, takže v nich převládají podmínky odpuzující vodu. „Aby mohl cyklický peptid membránou projít, změní svůj trojrozměrný tvar tak, aby se na krátkou dobu stal co nejvíce hydrofobním,“ vysvětluje Rinikerová.
Změna postranních řetězců molekul
V rámci této studie vědci zkoumali osm různých cyklických peptidů. Jedná se o modelové peptidy bez léčivého účinku – vědci farmaceutického gigantu Novartis je vyvinuli pro základní výzkum, a proto Rinikerová při této studii spolupracovala také s výzkumníky Novartisu.
Nové poznatky mohou být využity k objevení cyklických peptidů jako nových kandidátů na léčiva. Rinikerová však upozorňuje na určitý kompromis – existují postranní řetězce, které poskytují ideální podmínky pro ukotvení cyklických peptidů na povrchu membrány, ale které ztěžují průchod peptidů membránou.
Tyto nové poznatky pomáhají výzkumníkům předem promyslet, které postranní řetězce chtějí použít a kde na molekule jsou nejpřínosnější. To vše by mohlo urychlit objevování a vývoj léků tím, že výzkumníci budou hned od počátku zkoumat potenciální účinné látky, které lze nakonec užívat ve formě tablet.
Zdroj: ethz.ch, redakce
Přihlásit přes náš web
Ještě nemáte účet? Staňte se členem.