Lidé po celé věky přemýšlejí o událostech, které způsobily smrt Alexandra Velikého po tolika hrdinských činech ve věku 33 let. Je to velké „co kdyby“.
Je pravda, že šance na další dobývání byly na sklonku Alexandrova života stejně nepříznivé jako kdykoli předtím. Jeho přední důstojníci a armáda měli budování říše opět více než dost v době, kdy v zimě 324-23 př. n. l. dorazil do Babylonu. Alexandr se však nenechal odradit a jako obvykle se věnoval plánování dalších tažení.
Je možné, že by po tolika společných útrapách a bezbřehé slávě mohl jeden z jeho blízkých důvěrníků udělat něco nemyslitelného a otrávit ho? Možná to už opravdu nebylo nemyslitelné a Alexandr se prostě stal dalším makedonským aristokratem, který se stal obětí atentátu.
Starověcí učenci jako Diodorus, Plútarchos, Arrianus, Justin a Curtius přinejmenším připouštějí, že taková teorie existovala. Zatímco Justin a Curtius mohou scénáři s jedem do jisté míry věřit, ostatní starověcí historikové jej zřejmě odmítají. Kassandr, který byl synem řeckého místokrále Antipatera, podle scénáře s jedem, který předkládají Justin a Curtius, dopravil jed do Babylonu. Na tomto místě údajně jed podal Iollas, který byl Kassandrovým bratrem a Alexandrovým královským pohárníkem.
Teorie o jedu postrádá velkou důvěryhodnost, vezmeme-li v úvahu pravděpodobnost, že neexistovaly žádné starověké jedy, které by Alexandrovi způsobily nevolnost po celých dvanáct dní, než by způsobily smrt. Navíc takové obvinění Antipatera mohlo být předvídatelným propagandistickým tahem Antipaterových politických odpůrců. Je také důležité mít na paměti, že Alexandrovo zdraví dost možná kleslo na nebezpečně nízkou úroveň po letech nadměrného pití a několika pozoruhodných zraněních.
Alexandr byl v období před svou smrtí stále psychicky zničený smrtí svého nejbližšího přítele a možného milence Hefaistóna. Alexandr zřejmě truchlil nad Hefaistonovou smrtí šest měsíců a vyplenil nedaleké město, přičemž všechny jeho obyvatele dal popravit mečem jako oběť Hefaistonovu duchovi.
Další teorie o smrti Alexandra Velikého zahrnují přirozené příčiny, jako zřejmí kandidáti jsou malárie nebo břišní tyfus. Za úvahu stojí i západonilský virus. Ať už byla skutečná příčina nebo příčiny jakékoli, je známo, že Alexandr zemřel na vysokou horečku počátkem června roku 323 př. n. l.